帝王师张居正
张居正为内阁首辅以后，明神宗将内廷的事务托给冯保，“而大柄悉以委居正”。对张居正不仅委以重任，而且尊礼有加，言必称“元辅张先生”，或“张先生”，从不直呼其名。隆庆六年（1572年）六月十九日，张居正刚刚走马上任几天，明神宗就在平台（即后左门）单独召见他，共商大计。由于明穆宗在位从没有召见过大臣，所以这事在当时曾引起轰动，使廷臣看到明神宗承业治国的精神和决心，又大大提高了张居正的威信。
明神宗从思想上到行动上，全力支持张居正，合力进行改革，推行万历新政。政治改革的主要措施，是万历元年（1573年）推行的章奏“考成法”。它是针对官僚作风和文牍主义而提出的，意在“尊主权，课吏职，信赏罚，一号令”，提高朝廷机构办事效率。按照考成法的要求，事必专任，立限完成；层层监督，各负其责。神宗说：“事不考成，何由底绩。”其时，因为明神宗年幼，对祖制还不十分明白，不晓得个中的利害关系。后来，他意识到张居正的权力过大，“几乎震主”，这无疑是一个重要原因。
经济领域的改革，一是清丈全国田亩；二是推广“一条鞭法”。万历六年（1578年）十一月，明神宗下令在福建行省进行试点。至万历八年（1580年）九月，福建“清丈田粮事竣”。明神宗与张居正因势利导，趁热打铁，立即通行全国清丈。户部奉旨就清丈范围、职责、政策、方法、费用、期限等制定了八项规定，于同年十一月下发各地。至万历十年（1582）十二月，各省均按三年期限基本完成，总计支出新增一百四十余万顷。推广“一条鞭法”，是当时经济改革的又一个重要举措。万历九年（1581年），一条鞭法已在全国各地“尽行之”。这标志着整个张居正改革已经取得了重大胜利。
万历朝的前十年，在幼年明神宗的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，经济状况也大为改善。万历十年（1582年）六月，一代名臣张居正病逝，明神宗从此开始亲政。这次改革，始于万历元年（1573年），至万历十年（1582年）基本结束。它是明中叶以来地主阶级革新自救运动的继续和发展，也是明后期政治、经济关系新变动的深刻反映。其范围，覆盖政治、经济诸方面。具体步骤是，前五年以政治改革为重点，后五年以经济改革为主要任务。十年改革取得了非常大的成就，扭转了正德、嘉靖两朝以来形成的颓势。
明神宗亲政后，主持了著名的“万历三大征”。先后在明王朝西北、西南边疆和朝鲜展开的三次大规模军事行动；分别为李如松（李成梁长子）平定蒙古人哱拜叛变的宁夏之役、李如松，麻贵抗击日本丰臣秀吉政权入侵的朝鲜之役，以及李化龙平定苗疆土司杨应龙叛变的播州之役，巩固了汉家疆土。后世有说明军虽均获胜，但军费消耗甚钜。而三大征实际军费则由内帑和太仓库银足额拨发，三大征结束后，内帑和太仓库仍有存银。
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